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发布日期:2022-11-12 08:35    点击次数:129

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一、布景简介:

O-糖基化动作常见的翻译后修饰,参与着万般焦虑的生命步履。与N-糖修饰比较,O-糖具有品貌低、中枢结构复杂且万般等秉性,由于败落恒定修饰序列(可就地修饰在丝氨酸、苏氨酸和羟赖氨酸上)以及败落特异性切O-糖器用酶,卵白O-糖的决然一直被视为行业难题。

CD24(Cluster of Differentiation 24)是一种高度糖基化的糖基磷脂酰肌醇锚定名义卵白,高抒发于多种恶性肿瘤名义,诓骗其高度糖基化的结构与肿瘤相干巨噬细胞上的阻拦性受体Siglec-10(唾液酸投合免疫球卵白型凝集素)互相作用,发出“don't eat me”信号,促进免疫逃跑。

CD24Fc是一种重组人CD24胞外域和人免疫球卵白IgG1 Fc端的和会卵白。既不错阻断CD24与Siglec-10互相作用,来增强巨噬细胞对抒发CD24的肿瘤细胞统一作用,又不错增强体内半衰期,同期Fc和会卵白时势的二聚体也增强了药物踏实性。但由于CD24存在高度密集的N-/O-糖基化修饰位点,复杂的糖型(图1),使得CD24Fc药物研发中糖分析异乎寻常地鬈曲。

近日,汉腾生物欧洲子公司FyoniBio的Robert Wilmanowski博士等人的研讨后果《Precise O‑Glycosylation Site Localization of CD24Fc by LC-MS Workflows》刊登在Analytical Chemistry杂志,初次诓骗多种酶切策略投合LC-MS的CID裂解和EThcD裂解时代互补分析,在糖肽层面,风雅目位了CD24Fc卵白中所有O-糖修饰位点和糖型散播,对CD24Fc和会卵白的药物建立有着焦虑兴致,同期也为力图于O-糖构成,O-糖位点分析的研讨者们提供了新的法子。

二、分析经过:

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为责骂见识卵白复杂度,研讨者遴荐IdeS酶切投合ProA纯化,在亚下层面富集到CD24卵白后遴荐PNGaseF和Trypsin酶切。如图2(左)所示,得到去除N-糖含完满CD24序列的结构域组分,诓骗LC-MS时代,针对包含1-32位氨基酸的糖肽片断进行分析,获取CD24(CD24部分仅含31个氨基酸)上所有O-糖单位构成及相对含量。(见图3,x_y_z分手代表NeuAc(x)_Hex(y)_HexNAc(z) 糖单位的个数)。

由于OpeRATOR酶具备特异性酶切O-糖基化后的S/T的N端肽键的秉性(投合SialEXO唾液酸切除酶可普及效力)。当先使用Asp-N将CD24序列切成3段,然后诓骗SialEXO和OpeRATOR酶切秉性,络续裁汰糖肽长度,且再次酶切所得的肽段N端氨基酸即为O-糖基化位点。如图2(右)所示,本质闭幕标明,CD24主要O-糖位点为T25和T15,而T4,T5,T7,S12,S28存在少许的O糖修饰。

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此外,研讨者还遴荐OpeRATOR/SialEXO酶投合PNGaseF和Lys-C酶切,获取含不同氨基酸的糖肽,投合LC-MS/MS(EThcD模式)对O-糖位点风雅研讨决然,可得T25,T15为主要O-糖修饰位点,T4, T5,S12,S14,S16,S18,T28存在少许O糖修饰,而T3,T7,T11存在微量的O-糖修饰。

三、决然闭幕:

抽象两种分析经过(LC-MS CID和EThcD裂解时代),投合多种酶(IdeS, Asp-N, PNGaseF, OpeRATOR, SialEXO, Trypsin, Lys-C),细目了CD24Fc和会卵白的O-糖基化位点和O-糖基化相对修饰进程,如图5所示,闭幕透露CD24Fc卵白共包含12个O-糖基化位点,其中 7个O-糖基化位点在两种分析经过均得到考据,另有5个O-糖基化位点不错被ETHcD裂解分析经过考据,如图5(下)。

该研讨初次精准确证了CD24 O-糖基化位点和相对修饰进程,填补了CD24卵白O-糖基化修饰的空缺领域,拓宽了LC-MS在糖肽水平O-糖基化研讨策略,同期也为CD24信号疗法的药物研发提供坚实可靠的表面结构依据。

FyoniBio GmbH是汉腾生物全资欧洲子公司,专注于生物大分子药物建立及分析作事 ,中枢团队成员具备20年以上的生物制药建立教授。公司可为世界生物制药客户提供细胞系建立、高卑劣工艺建立、分析法子建立及临床生物检测等专科作事。当今已为多家跨国药企及生物时代公司提供高品性的生物药建立及分析作事。

网址:www.fyonibio.com

汉腾生物领有全经过全标的的生物药大分子分析检测平台,完善的质地保证体系,足够盲从相干法例,保证操作合规性及数据的完满性,可撑持产物表征研讨、了解分子的要道质地属性,制定可靠的质地适度策略等。咱们时期宥恕最新的法例计谋,不断升级时代配备,以便更快、更好、更全地为客户提供一站式的分析处理有筹画。涵盖单抗、双抗、重组/和会卵白、卵白疫苗、mRNA疫苗、AAV 载体、质粒、重组/合成多肽、核酸药物、ADCs均分析研讨。

参考文件:Precise O‑Glycosylation Site Localization of CD24Fc by LC-MS Workflows

文件开通:https://www.nstl.gov.cn/paper_detail.html?id=0258b1488e32fa235e35cca357eeec60青娱乐极品视觉盛宴

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